Острый лейкоз у детей. Симптомы. Диагностика. Принципы лечения.

Автор: http://www.eurolab.ua/

05 Мая 2011

Лейкоз - системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и функционально активных клеток - ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда. Термин «лейкоз» предложил в 1921 г. Эллерман.

Лейкозы наблюдают с частотой 4-5 случаев на 100 000 детей. В детском возрасте острый лейкоз диагностируют чаще, чем другие онкологические заболевания. Среди всех больных со злокачественными заболеваниями кроветворной и лимфоидной тканей каждый десятый больной - ребёнок. Пик заболеваемости лейкозом у детей приходится на возраст 2-4 года. В связи с наблюдаемой в последние десятилетия тенденцией к росту заболеваемости лейкозом и сохраняющейся высокой летальностью проблема лейкозов у детей стала особенно актуальной для практического здравоохранения.

Этиология

Причины возникновения лейкоза изучены не полностью. В настоящее время подтверждены этиологическая роль ионизирующего излучения, химических экзогенных факторов, онкогенных вирусов и значение наследственной предрасположенности к возникновению лейкоза. Сформулированы основные положения мутационной теории и клоновая концепция.

Этиологическая роль ионизирующего излучения в развитии лейкоза убедительно подтверждена трагедией Хиросимы и Нагасаки. После взрыва атомной бомбы у жителей этих городов лейкоз развивался в 13 раз чаще, чем у жителей других районов Японии.
Известны различные химические соединения, с помощью которых удаётся экспериментально вызвать опухолевый процесс, в том числе и лейкоз. К ним относят полициклические углеводороды, ароматические амины, азосоединения, инсектициды. Лейкозогенным свойством обладают некоторые эндогенные вещества, например стероидные соединения (половые гормоны, жёлчные кислоты, холестерин и др.) и продукты обмена триптофана.
Согласно гипотезе Hubner (1970), клетки большинства видов позвоночных содержат генетический материал онкогенных вирусов. Однако у большинства людей вирус находится в неактивной форме, так как подавлен клеточными репрессорами. Под влиянием химических канцерогенов, радиации и других неблагоприятных воздействий клеточные репрессоры начинают действовать слабее, вирус активизируется, вызывая развитие лейкоза. Таким образом, в развитии заболевания определённую роль играет не само инфицирование вирусом, а состояние контролирующих систем, подавляющих лейкозогенную информацию в клетке. Против вирусной этиологии лейкоза у человека свидетельствует тот факт, что заболевание не укладывается в рамки инфекционного эпидемического процесса: заражение лейкозом не происходит ни при контакте с больным лейкозом, ни при случайном переливании крови от больного человека здоровому. Изучение вирусных аспектов этиологии лейкоза у человека продолжается в различных направлениях. Есть попытки подтвердить вирусную природу лейкоза у человека путём выявления лейкозоспецифического антигена.
Наиболее часто выявляемая аномалия хромосом - анэуплоидия (изменение количества хромосом), в основном гиперплоидного характера. Подтверждают роль наследственности в развитии лейкозов семейные, врождённые лейкозы и заболевание лейкозом обоих однояйцовых близнецов. Так, при наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%; в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеть повышается почти в 3 раза. Наблюдения показали, что наследственная аномалия обмена триптофана - фактор особого риска возникновения врождённого лейкоза. Риск развития заболевания увеличивают генетические дефекты. Например, при болезни Дауна, анемии Фанкони и иммунодефицитных состояниях лейкозы развиваются в несколько раз чаще, чем в общей популяции. В 1960 г. Новелл и Хангерфорд (Филадельфия) обнаружили, что у больных хроническим миелолейкозом одна пара хромосом почти в 2 раза меньше, чем в норме. Эта укороченная хромосома получила название филадельфийской (Ph'), она входит в состав 22 пары. Однако большинство исследователей считают, что изменение хромосомного набора - не причина, а следствие лейкоза.

Патогенез

Основные патогенетические звенья - изменение синтеза ДНК клеток, нарушение их дифференцировки и выход процесса из-под контроля регулирующих факторов. Общепризнанна моноклоновая теория развития гемобластозов, как и опухолей вообще. Согласно этой теории, лейкозные клетки представляют собой клон - потомство одной мутировавшей клетки. Клоновая теория патогенеза лейкоза рассматривает заболевание как результат пролиферации неконтролируемого клона клеток, утративших способность к дифференцировке и созреванию, постепенно замещающего другие ростки кроветворения. Известно, что мутации происходят почти непрерывно (в среднем в течение каждого часа мутирует одна клетка). У здоровых людей происходит элиминация изменённых клеток благодаря механизмам иммунной системы, реагирующей на эти клетки как на чужеродные. Следовательно, развитие лейкоза возможно при неблагоприятном сочетании воздействия мутагенных факторов и ослабления защитных сил организма.

Патоморфология

В основе лейкоза лежит гиперпластический опухолевый процесс в кроветворной ткани с очагами леикемическои метаплазии в различных органах и системах. Наиболее часто патологическое кроветворение возникает там, где оно существовало в эмбриональном периоде: в селезёнке, лимфатических узлах, печени. Изучение бластных клеток показало, что морфологический субстрат при остром лейкозе у разных больных неоднороден. По морфологии опухолевых клеток, а не по длительности болезни, лейкозы делят на острые и хронические.

Клиническая картина

Заболевание чаще начинается исподволь с появления неопределённых жалоб на боли в костях и суставах, утомляемость, снижение аппетита, нарушение сна, повышение температуры тела. Реже наблюдают внезапное начало заболевания с выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом.

Кожные покровы и слизистые оболочки больных бледные, реже желтушные, иногда кожа приобретает землисто-зеленоватый оттенок. Возможны гингивиты и стоматиты (от катаральных до язвенно-некротических), лейкемическая инфильтрация кожи и слизистых оболочек. Нередко отмечают видимое увеличение лимфатических узлов. Они имеют плотноэластическую консистенцию, безболезненны, не спаяны с окружающими тканями. Иногда определяют симптомокомплекс Микулича - симметричное увеличение слёзных и слюнных желёз вследствие их лейкемической инфильтрации.

В этом случае за счёт одутловатости лица дети внешне напоминают больных с эпидемическим паротитом.

Геморрагический синдром - один из наиболее ярких и частых признаков острого лейкоза. У больных выявляют кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, кровотечения из носа, дёсен и ЖКТ, гематурию, кровоизлияния в мозг.
Боли в суставах и костях могут быть обусловлены лейкемической инфильтрацией синовиальной оболочки, появлением надкостничных лейкозных инфильтратов, кровоизлияниями в суставную полость.
Частый симптом острого лейкоза - гепатоспленомегалия. Могут быть кардиоваскулярные расстройства в виде тахикардии, глухости тонов сердца, функциональных шумов; реже отмечают расширение границ сердца. Возможно развитие пневмонии.
Поражение ЦНС (нейролейкоз) развивается вследствие метастазирования бластных клеток в нервную систему. Чаще всего это происходит в начальный период заболевания в связи с тем, что препараты, применяемые для лечения лейкоза, не проникают через гематоэнцефалический баръер. Наиболее часто нейролейкоз обнаруживают у больных на фоне нормальных показателей кроветворения. Клиническая картина нейролейкоза развивается постепенно. Появляются головокружение, головная боль, тошнота, диплопия, боли в позвоночнике и межреберьях. У некоторых детей отмечают резкое увеличение массы тела за короткий промежуток времени, булимию, жажду, что связано с поражением диэнцефальной области. Иногда нейролейкоз выявляют случайно при клиническом обследовании больных.

В течении лейкоза выделяют три стадии (что необходимо для определения лечебной тактики).

I стадия - дебют заболевания, период от начала клинических проявлений до получения эффекта от проводимой терапии.
II стадия - ремиссия. Различают полную и неполную ремиссии. При полной клинико-гематологической ремиссии (длительность не менее 1 мес) клинических проявлений нет, а в миелограмме определяют не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов. Неполная клинико-гематологическая ремиссия сопровождается нормализацией клинических показателей и гемограммы, а в пунктате красного костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток.
III стадия - рецидив заболевания. Чаще он начинается с появления экстрамедуллярных очагов лейкозной инфильтрации в яичках, нервной системе, лёгких на фоне нормальных показателей гемопоэза. При гематологическом рецидиве многие больные не предъявляют никаких жалоб. У некоторых детей рецидив диагностируют только на основании исследования красного костного мозга. Менее выраженная симптоматика в период рецидива острого лейкоза связана с непрерывным комплексным лечением, сдерживающим развитие заболевания.

Лабораторные исследования

При остром лейкозе у детей в периферической крови обнаруживают властные клетки, анемию, тромбоцитопению, высокую СОЭ; количество лейкоцитов вариабельно: чаще выявляют лейкоцитоз различной степени, реже - лейкопению. Характерным диагностическим критерием служит «лейкемический провал (зияние)» (hiatus leucaemicus) - отсутствие промежуточных форм между бластными и зрелыми клетками. Исследование красного костного мозга обычно проводят после исследования периферической крови. Достоверный диагностический критерий острого лейкоза - обнаружение бластных клеток в стернальном пунктате в количестве более 30% клеточного состава красного костного мозга.

Идентификацию варианта острого лейкоза проводят при исследовании пунктата красного костного мозга при помощи цитохимических маркерных реакций:

на гликоген - ШИК-реакция, её гранулярная форма патогномонична для острого лимфобластного лейкоза;
на липиды с Суданом чёрным В, характерна для острого миелобластного лейкоза;
на неспецифическую эстеразу с а-нафтилацетатом, свойственна монобласт-ному лейкозу;
на пероксидазу, щелочную и кислую фосфатазы.

Выделение различных цитоморфологических форм заболевания имеет большое значение при выборе метода лечения.

Диагностика

Диагноз острого лейкоза ставят по клиническим данным (интоксикация, резкая бледность, полиадения и гепатоспленомегалия) и результатам исследования крови в динамике. Выявление в гемограмме бластных клеток с наличием «лейкемического зияния» позволяет заподозрить острый лейкоз. Подтверждают диагноз исследованием пунктата красного костного мозга. В тех редких случаях, когда исследование костного мозга не даёт чётких данных для диагностики, необходима трепанобиопсия. Обнаружение диффузной или крупноочаговой бластной инфильтрации в красном костном мозге при нарушении нормального соотношения ростков кроветворения помогает поставить диагноз.

Для подтверждения диагноза нейролейкоза необходимо исследование ликвора. При этом обнаруживают ликворную гипертензию, плеоцитоз, непостоянное повышение содержания белка. Вспомогательным диагностическим методом служит исследование глазного дна. Нарастающий отёк дисков зрительного нерва свидетельствует о стойком повышении внутричерепного давления, связанном не только с отёком, но и в ряде случаев с лейкемоидной инфильтрацией головного мозга. При рентгенологическом исследовании черепа обнаруживают уплотнение костной ткани по ходу швов, усиление рисунка пальцевых вдавлений и сосудистого рисунка, остеопороз турецкого седла.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз лейкоза прежде всего проводят с лейкемоидной реакцией, возникающей в ответ на такие заболевания, как сепсис, тяжёлые формы туберкулёза, коклюш, опухоли и др. В этих случаях в периферической крови обнаруживают гиперлейкоцитоз, но в лейкограмме преобладают зрелые клетки и лишь изредка появляются единичные миелоциты, не бывает «лейкемического зияния». В пунктате красного костного мозга нет выраженного омоложения клеток. Изменения исчезают по мере выздоровления от основного заболевания.

В дифференциальной диагностике острого лейкоза и агранулоцитоза, гипопластической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, коллагеновых заболеваний, инфекционного мононуклеоза главными критериями должны быть результаты цитологического исследования красного костного мозга.

Лечение

Терапию острого лейкоза проводят только в специализированных гематологических клиниках. Задача современной терапии лейкоза - полная эрадикация (уничтожение) лейкозных клеток. Этого достигают путём использования современных, принципиально новых программ (протоколов) лечения острых лейкозов у детей, включающих применение цитостатиков, глюкокортикоидов, лучевой терапии, трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, иммунотерапии. Можно выделить четыре основных направления терапии.

Специфическая химиотерапия, направленная на достижение и закрепление ремиссии заболевания. Состоит из нескольких этапов, различна для лимфобластного и миелобластного лейкозов.
Сопроводительная поддерживающая терапия, проводимая для снижения интоксикации при лизисе опухолевого субстрата и уменьшения побочных токсических эффектов химиопрепаратов.
Заместительная терапия, необходимая при угрожающей тромбоцитопении и тяжёлой анемии.
Трансплантация красного костного мозга и стволовых кроветворных клеток.

Этапы лечения: индукция (достижение) ремиссии, консолидация (закрепление) ремиссии, поддерживающая терапия. Задача своевременной терапии состоит не только в том, чтобы добиться ремиссии, но и в том, чтобы максимально её продлить и увеличить продолжительность жизни больного. Поскольку в период становления ремиссии в организме ребёнка сохраняется большое количество лейкозных клеток, необходима поддерживающая терапия. Однако ни интенсивная, ни поддерживающая терапия у большинства больных не в состоянии сдержать прогрессирование процесса, поэтому оправдана периодическая интенсификация лечения - реиндукция.

В процессе разработки находится новый метод воздействия на лейкозный клон - иммунотерапия, заключающаяся в максимальной мобилизации иммунной системы организма больного с целью устранения иммунологической инертности организма по отношению к лейкозогенному агенту. Используют методы активной иммунотерапии, основанные на введении гуморальных иммунных факторов (плазмы, Ig), и методы адаптивной иммунотерапии, состоящей во введении в организм иммунокомпетентных клеток донора (введение иммунных лимфоцитов, трансплантация красного костного мозга). По характеру методы иммунотерапии могут быть и специфическими, когда для стимуляции иммунного ответа применяют другие антигены, например вакцину БЦЖ и противооспенную вакцину. Рациональные схемы иммунотерапии пока ещё находятся в стадии разработки.

Успех лечения острого лейкоза зависит как от назначения специфической терапии, так и мероприятий по профилактике и терапии осложнений, обусловленных различными (преимущественно инфекционными) заболеваниями и побочными эффектами цитостатиков. В период лечения у больных возможны тошнота, рвота, анорексия. Самое грозное осложнение цитостатической терапии - угнетение костномозгового кроветворения, вследствие чего у больных развиваются такие инфекционные осложнения, как пневмония, энтеропатия, язвенно-некротический стоматит, гнойный отит и др. В этот период необходимо проводить интенсивную заместительную терапию, применять антибиотики широкого спектра действия и витамины. При глубокой миелодепрессии с целью профилактики инфекционных осложнений больного помещают в отдельную палату или бокс, где создают условия, максимально приближенные к стерильным. Персонал соблюдает те же правила асептики и антисептики, что и в операционных блоках.

Лечение больных острым лейкозом представляет значительные трудности: оно всегда длительное, нередко чревато тяжёлыми осложнениями. В связи с этим лечение необходимо проводить в специализированных отделениях при полном взаимопонимании врача и родителей больного ребёнка. Достижения последних лет в лечении острого лейкоза позволяют существенно продлить жизнь ребёнка, а у отдельных больных - добиться полного выздоровления.

Профилактика

Первичная профилактика острого лейкоза не разработана. При достижении ремиссии необходима поддерживающая и противорецидивная терапия. Ребёнок подлежит наблюдению педиатра и онкогематолога. Необходим чёткий контроль за показателями крови. Не рекомендуют проводить физиотерапевтические процедуры и изменять климатические условия. Профилактические прививки проводят с учётом эпидемической ситуации по индивидуальному календарю.