Внутриутробная инфекция* - болезнь плода или новорождённого, возникшая вследствие его антенатального или интранатального заражения возбудителем какого-либо инфекционного заболевания.
* Ранее был широко распространён термин TORCH-синдром. В настоящее время его применяют редко, так как он включает только пять заболеваний: токсоплазмоз, сифилис, краснуху, цитомегаловирусную инфекцию и герпес.
В настоящее время адекватные статистические данные по внутриутробным инфекциям отсутствуют. Однако существуют отдельные исследования, косвенно свидетельствующие о значительной распространённости внутриутробных инфекций. Так, в среднем у 33% женщин детородного возраста и у 60-80% пациенток, относимых к группе высокого риска, в слизи из цервикального канала обнаруживают цитомегаловирус и вирус простого герпеса. Нормальную влагалищную микрофлору выявляют менее чем у 50% беременных. В последнее десятилетие прослеживается отчётливая тенденция к увеличению доли внутриутробных инфекций в структуре перинатальной смертности (главным образом за счёт улучшения диагностики). Частота инфицирования в определённой степени зависит от эпидемиологической ситуации и особенно высока среди групп населения с низким социальным статусом.
Этиология и патогенез
Чаще всего внутриутробные инфекции вызывает смешанная вирусная (до 80%) и вирусно-бактериальная микрофлора. Также возможно внутриутробное заражение протозойными заболеваниями (например, токсоплазмозом, малярией).
Антенатальное инфицирование плода чаще всего происходит трансплацентарно, реже через инфицированные околоплодные воды.
Трансплацентарным путём происходит инфицирование цитомегаловирусом, вирусами простого герпеса типов 1 и 2, вирусами краснухи, гепатита В и С, ВИЧ. Среди вирусных ассоциаций преобладают энтеровирусы Коксаки В или вирусы гриппа А либо С в сочетании с вирусом простого герпеса или цитомегаловирусом. Считают, что при тяжёлом поражении плода в его инфицировании участвует не менее трёх разных вирусов. Для большинства бактерий и простейших плацентарный барьер непроницаем, однако инфицирование может возникать при повреждении плаценты и формировании хронической фетоплацентарной недостаточности.
Инфицирование околоплодных вод происходит восходящим (при локализации патологического процесса во влагалище или шейке матки), нисходящим (при проникновении возбудителя из брюшной полости через маточные трубы) и контактным (при воспалительном процессе в матке и плаценте) путём. В подобных случаях возможно инфицирование не только вирусами, но и грибами, бактериями (главным образом условно-патогенными), микоплазмами, хламидиями. Наиболее тяжёлые, септические, формы внутриутробных инфекций развиваются при заражении плаценты контактным путём от инфицированных околоплодных вод.
Интранатальное заражение характерно для герпетической, микоплазменной и хламидийной инфекций. Однако возможно и интранатальное заражение бактериями. В этом случае возбудителями внутриутробных инфекций чаще бывают представители условно-патогенной грамотрицательной микрофлоры (кишечная и синегнойная палочки, клебсиелла, протей), стафилококки и ß-гемолитические стрептококки группы В, гонококки.
Риск внутриутробных инфекций связан не столько с острыми инфекционными заболеваниями во время беременности, сколько с наличием у будущей матери хронической патологии и различных осложнений беременности. Не обнаружена связь внутриутробных инфекций с наличием ОРВИ или обострением герпетической инфекции во время беременности.
Клиническая картина
Клиническая картина внутриутробных инфекций существенно зависит от времени и пути инфицирования.
В первые 8-10 нед внутриутробного развития возможна только альтеративная фаза воспаления, процесс заканчивается либо гибелью эмбриона, либо формированием врождённых пороков развития.
Позже начинает проявляться и пролиферативный компонент воспаления. Инфицирование на более поздних сроках (11-28 нед) вызывает разрастание соединительной ткани (например, фиброэластоз миокарда), дисплазию и гипоплазию внутренних органов, задержку внутриутробного развития плода и генерализованные инфекционные процессы.
При инфицировании плода после 28 нед участвуют три компонента воспаления - альтеративный, пролиферативный и сосудистый.
При локализованных формах внутриутробных инфекций происходит поражение внутренних органов (фетальный гепатит, гепатолиенальный синдром, кардиомиопатия, интерстициальный нефрит, внутриутробная пневмония, энтероколит и др.) и ЦНС (энцефалит или менингоэнцефалит). Процесс формирования мозга плода продолжается в течение всей беременности, поэтому врождённые пороки развития и поражения ЦНС регистрируют значительно чаще, чем патологию других органов. Так как клинические проявления внутриутробных инфекций в основном носят неспецифический характер, в большинстве случаев выставляют диагноз «перинатальная энцефалопатия» или «нарушение мозгового кровообращения».
Клиническая картина при генерализованной внутриутробной инфекции напоминает сепсис (поражение внутренних органов, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, геморрагический синдром, недостаточность надпочечников, инфекционный токсикоз).
Возможно бессимптомное начало с последующим развёртыванием клинической картины (отсроченная патология): гипертензионно-гидроцефальный синдром, прогрессирующая катаракта, сахарный диабет, гепатит, патология мочевыделительной системы и т.д.
Диагностика внутриутробных инфекций
Методы диагностики внутриутробных инфекций можно подразделить на две группы: прямые и непрямые.
Прямые методы
Прямые методы исследования направлены на выявление возбудителя или его антигена в организме больного ребёнка.
Микроскопический (бактериоскопический) метод.
Культуральный метод (посев биологических жидкостей и выделений больного на специальные среды) наиболее точен, но его редко используют из-за дороговизны и длительности исследования (от 3 до 20 дней).
Молекулярно-биологический метод. Наибольшее распространение получила полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая обнаружить минимальное количество ДНК возбудителя. Результаты оценивают в сопоставлении с данными других лабораторных методов и клиническими проявлениями. Для решения вопроса об активности процесса и эффективности лечения используют сочетание ПЦР и серологического метода, а также параллельно исследуют сыворотку крови ребёнка и матери в динамике (нарастание титра антител при методе парных сывороток).
С помощью иммуноферментного анализа (ИФА) и реакции иммунофлюоресценции (РИФ) выявляют специфические антигены.
Непрямые (серологические) методы
При оценке данных серологических исследований крови новорождённого учитывают результаты аналогичных тестов у матери. Диагностическим критерием внутриутробных инфекций служит увеличение титра IgG в сыворотке крови новорождённого в 4 раза и больше по сравнению с титром антител у матери (IgG - единственный класс Ig, проникающих через плаценту). Определённое значение имеет определение индекса авидности, характеризующего прочность связывания антигенов с антителами. Высокоавидные IgG в сыворотке крови ребёнка обычно бывают материнскими. Наличие низкоавидных IgG свидетельствует об их синтезе организмом новорождённого, т.е. об инфицировании самого ребёнка. Обнаружение IgM у новорождённого в первые дни жизни - бесспорное доказательство внутриутробного инфицирования, так как IgM не проходят через плаценту и первыми из Ig появляются в ответ на присутствие антигенов. Однако следует учитывать, что присутствие возбудителя не всегда приводит к заболеванию, поэтому нельзя ставить знак равенства между внутриутробным инфицированием и внутриутробной инфекцией.
По составу и количеству Ig у беременной можно судить о вероятности развития внутриутробной инфекции.
Обнаружение у беременной специфических IgG в небольшом количестве указывает на её иммунизацию соответствующим антигеном в прошлом. В таких случаях опасности для плода нет. Плод получает материнские IgG, что обеспечивает ему иммунную защиту в первые 4-6 мес жизни.
Нарастание титра специфических IgG или появление IgM указывает на рецидив инфекции во время беременности. В таком случае необходимо повторное обследование. Вероятность инфицирования плода составляет 8%.
При персистирующей инфекции в крови у беременной обнаруживают антигены возбудителя и IgG, a IgM отсутствуют. В этом случае вероятность передачи заболевания плоду составляет 2%.
При первичной острой инфекции у ранее серонегативной женщины обнаруживают только IgM (IgG ещё нет). Возбудитель заболевания инфицирует плод более чем в 50% случаев, нередко вызывая генерализованные формы внутриутробной инфекции.
Инфицирование плода может закончиться инфекционным процессом, санацией организма с формированием иммунитета или носительством с развитием отсроченной патологии. Поэтому нет смысла проводить лабораторную диагностику внутриутробной инфекции всем новорождённым (антитела могут присутствовать в организме вследствие того, что ребёнок контактировал с возбудителем или переносит инфекцию в латентной форме, когда нет необходимости в лечении). Обследование показано при подозрении на внутриутробную инфекцию, причём провести его необходимо в первые часы жизни ребёнка, так как в более поздние сроки положительные результаты возможны и при постнатальном инфицировании. Считают, что в пользу внутриутробных инфекций свидетельствуют положительные результаты, полученные в первые 7 дней после рождения, а при использовании культурального метода обнаружения возбудителя в биологических жидкостях - в первые 3 нед жизни ребёнка. Серологические результаты при внутриутробных инфекциях могут быть и отрицательными, если синтез Ig недостаточен из-за слабого антигенного раздражения или вследствие иммунодефицита (например, у недоношенных).
Дополнительные исследования
В общем анализе крови можно обнаружить лейкоцитоз с выраженным сдвигом влево в лейкоцитарной формуле, лимфоцитоз с нейтропенией, моноцитоз, тромбоцитоз, токсическую зернистость нейтрофилов, анемию.
При подозрении на внутирутробную инфекцию целесообразно провести нейросонографию, так как при многих внутриутробных поражениях страдает ЦНС. Возможные изменения при нейросонографии: перивентрикулярная лейкомаляция, кальцификаты, кисты в веществе мозга, вентрикулит, хориоидит, внутрижелудочковые кровоизлияния, диффузная или перивентрикулярная гиперэхогенность. Эти изменения, равно как и клинические проявления, неспецифичны.
Дифференциальная диагностика
Дифференцировать внутриутробные инфекции необходимо в первую очередь от заболеваний плода, вызванных гипоксией, приводящей к последующим метаболическим нарушениям. К ним относят гипоксически-ишемическую энцефалопатию, гипоксическое поражение миокарда, дыхательной системы, ткани почек. В связи со сходством клинической картины и результатов УЗИ при этих заболеваниях главным критерием дифференциальной диагностики служат специальные исследования (ПЦР, серологические реакции).
Лечение
Лечение при внутриутробных инфекциях должно быть комплексным и обязательно включать посиндромную терапию.
Виды терапии
Примечание
I. Иммунотерапия
• Ig:
- Поливалентные
- Специфические
• Иммуномодуляторы (интерфероны)
Igчеловеческий нормальный (например, интраглобин, сандоглобулин, октагам), Ig человеческий нормальный (IgG+IgA+IgM) (например, пентаглобин)
Ig против цитомегаловируса (цитотект) Неспецифичны
II. Противовирусная терапия (препараты направленного действия)
1. Ацикловир
2. Ганцикловир (из-за токсичности не на значают новорождённым)
III. Антибактериальная терапия
• Антибиотики широкого спектра действия
• Макролиды (при хламидийной и микоплазменной инфекциях)
Применение Ig - физиологический и естественный метод лечения, но в то же время плохо управляемый, так как он не гарантирует изменения иммунного ответа в нужном направлении. Иногда возможны побочные эффекты внутривенного введения Ig: асептический менингит, пирогенные, вазомоторные и анафилактические реакции. Ig связывают вирусы только во внеклеточном пространстве (подавляют вирусемию), но не воздействуют на вирус, находящийся внутри клетки. Поэтому необходимы повторные курсы с интервалом 10-15 дней.
Иммуномодуляторы, в частности интерфероны, назначают после противовирусной терапии или одновременно с Ig.
Из противовирусных препаратов направленного действия для лечения новорождённых используют только ацикловир; препарат вводят внутривенно капельно в течение 14-21 дня в дозе до 70-90 мг/кг/сут в 3 приёма.
У новорождённых обычно приходится прибегать к эмпирической антибиотикотерапии с использованием антибиотиков широкого спектра действия (внутриутробные инфекции часто вызывают внутрибольничные штаммы, резистентные ко многим лекарственным средствам). В настоящее время чаще всего применяют комбинации цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефотаксим, цефтриаксон, цефоперазон) с аминогликозидами [нетилмицин (нетромицин)]. Широко распространено сочетание нетромицина с цефтриаксоном, так как эти препараты вводят 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта используют карбепенемы [имипенем+циластатин (тиенам), меропенем (меронем)] и гликопептиды, например ванкомицин, эффективный в 100% случаев в отношении стафилококков (в отличие от ß-лактамных антибиотиков и аминогликозидов).
Учитывая отсутствие достоверных методов диагностики и средств этиотропной терапии, в настоящее время в первую очередь проводят терапию отдельных проявлений внутриутробных инфекций (например, перинатального поражения ЦНС, пневмонии, миокардита, гепатита, гемолитической анемии, геморрагического синдрома). Если результаты лабораторных исследований положительны, но характерная для внутриутробных инфекций клиническая симптоматика отсутствует, от специфического лечения следует воздержаться.
Профилактика
Обследование женщин, относимых к группе риска по внутриутробным инфекциям, необходимо начинать до наступления беременности, особенно если во время неё планируют проведение иммуносупрессивной терапии. Нередко необходимо многократное обследование, например, чтобы выявить инфекционное заболевание, протекающее в латентной форме.
Прогноз
При генерализованной внутриутробной инфекции прогноз неблагоприятен: летальность достигает 80%. У детей, выживших после тяжёлых форм менингоэнцефалита или фетального гепатита, формируется грубая задержка психомоторного развития или хронический гепатит соответственно. При локализованных формах внутриутробных инфекций прогноз главным образом зависит от наличия сопутствующих патологических состояний, своевременности и адекватности лечения. К наиболее тяжёлым последствиям приводит поражение ЦНС. Однако и при иной локализации процесса не исключено серьёзное поражение многих органов (кардиомиопатия, фиброэластоз эндокарда, интерстициальный нефрит, бронхо-лёгочная дисплазия с формированием хронической патологии органов дыхания, хронический гепатит с исходом в цирроз и т.п.). Мало- или бессимптомное течение внутриутробных инфекций в дальнейшем приводит к развитию отсроченной патологии.
